O regresso do Capitão Jack Sparrow (Johnny Depp), o mais excêntrico e carismático pirata de todos os tempos, desta vez emocionalmente ligado a Angelica (Penélope Cruz), filha do lendário Barba Negra (Ian McShane), cuja única obsessão é encontrar a Fonte da Eterna Juventude. Obrigado pela rapariga a embarcar no "Queen Anne's Revenge", o célebre e colossal navio mercante de seu pai, Jack hesita entre duas ameaças: o terrível e impiedoso Barba Negra e as intenções duvidosas de Angelica. Assim, navegando por estranhas marés e formando improváveis alianças, Jack terá de ler os sinais e, pela quarta vez, provar até onde vai a sua coragem.