Peter Bretter (Segel) é um esforçado músico que, após seis anos de idolatração da sua namorada Sarah Marshall (Bell), uma estrela da televisão, é trocado por um rocker britânico (Brand). À beira de um colapso nervoso, Peter decide fazer uma viagem até Oahu para clarear as ideias... mas o que encontra é um verdadeiro pesadelo: a sua ex e o novo namorado estão no mesmo hotel que ele. Enquanto se atormenta com a sua nova vida, Peter acaba por se distrair com Rachel (Kunis), uma bela funcionária, e algumas centenas de deliciosos e comprometedores cocktails...