Wesley Snipes regressa à personagem de Blade, o herói da Marvel que interpretara no filme homónimo em 1998. Depois de a mãe ter sido atacada por vampiros, Blade nasceu, meio homem, meio vampiro. Tem toda a força dos vampiros, mas não sofre de nenhuma das suas fraquezas, e resolve empenhar todo o seu poder na luta contra o mal. Whistler, que perdeu toda a família num ataque de vampiros sanguinários, encontra Blade, ainda criança, nas ruas, e torna-se o seu mentor e protector, desenvolvendo um soro que lhe permite andar nas ruas em plena luz do dia. Blade pensa que Whistler morreu, mas neste filme vai descobrir que talvez o seu mentor ainda esteja vivo e decide procurá-lo. O herói vai também ter de se aliar aos seus anteriores inimigos vampiros, responsáveis pela morte da mãe, para juntos combaterem um grupo de vampiros com super-poderes que pretendem erradicar homens e vampiros da face da Terra.