Depois de Sicario: Infiltrado, assista ao misterioso Alejandro Gillick e ao oficial da CIA, Matt Graver, a trabalhar juntos numa audaciosa ação secreta. Esta missão em Sicario: Guerra de Cartéis envolve Isabelle, a filha adolescente de um barão da droga que é raptada e ordenada a sua morte e Alejandro acaba por envolver-se numa encruzilhada moral e as suas escolhas podem acabar por desencadear uma sangrenta guerra entre cartéis.