Acabada de chegar da sua lua de mel, Cristina procura Burke, mas não o encontra em lado nenhum. Meredith, Cristina, Izzie e Alex passam o seu primeiro dia como residentes com o seu grupo de estagiários - entre os quais está George, que está a repetir o estágio após ter chumbado nos exames e Lexie Grey, a meia-irmã de Meredith, que ela nunca conheceu. Agora que a relação de Derek com Meredith chegou a um impasse emocional, ele recorre à amizade dos seus colegas; Bailey luta para afirmar o seu lugar no hospital, agora que os seus ex-estagiários reportam à nova Residente-chefe, Callie; e Richard volta à sua posição de Chefe de Cirurgia.